作品主人公约翰·克里斯朵夫出生在德国莱茵河畔一个小城市的穷音乐师家庭里。其祖父和父亲都曾是公爵的御用乐师，但此时家庭已经败落。老祖父很喜欢小克里斯朵夫，向他灌输了不少英雄创造世界的观念，这使他从小就产生了要当大人物的想法。
克里斯朵夫在父亲的严格管教下学习音乐，他早熟的音乐天赋引起了祖父的注意。祖父暗地里把他随口而出的片断缀成乐曲，题名为《童年遣兴》献给了公爵。小克里斯朵夫被邀请到公爵府演奏，被夸赞为“在世的莫扎特”。11岁那年，他被任命为宫廷音乐联合会的第二小提琴手。眼看孙子有了出息，祖父在欣慰中去世了。然而，他的家境愈发败落了，父亲整日酗酒，养家的重任过早地落到了他的肩上。克里斯朵夫在附近的一家豪宅找了一份教钢琴的兼职工作，并与和他年纪相仿的学生弥娜之间相互产生了好感，但在遭到弥娜母亲的一番奚落后愤然离开。此时，父亲也去世了。克里斯朵夫的童年也就这样结束了。
此后，克里斯朵夫经历了两次失败的爱情，他的心绪烦乱，意志更见消沉，整天和一帮不三不四的人在酒馆里泡。在这个时候，自小就教他安贫乐道、真诚谦虚的舅父再一次指引他走出了情绪的低谷，使他重新振作起来。有一次，克里斯朵夫去听音乐会，他忽然感觉到观众都是百无聊赖，而演奏也是毫无生气。他回到家里，把他所景仰的几位音乐大师的作品拿出来看，竟发现其中同样充满了虚伪和造作。桀骜不驯的克里斯朵夫随即发表了对大师们的反面意见。结果可想而知，他失去了公爵的宠爱，把他所在的乐队和观众也全部得罪了。一个星期日，他在酒馆里借酒浇愁时替一位姑娘打抱不平，和一帮大兵发生冲突闯下大祸，他只好逃到巴黎去避难。
在巴黎，克里斯朵夫陷人了生活的困境之中。最后，他终于在一个汽车制造商家里找到了一个教钢琴的工作。制造商善良的外甥女葛拉齐亚对他的命运充满了同情。克里斯朵夫继续着他的音乐创作，他用交响诗的形式写成了一幕音乐剧。然而，他拒绝一个声音庸俗肉麻的女演员演出自己的音乐剧，又给自己惹了麻烦，演出被人捣乱搞得一团糟糕，他气愤得中途退场。由于这次不成功的音乐会，他教课的几份差事也丢了，生活又一次陷入窘境。深爱他的葛拉齐亚因无法帮助他而伤心地离开巴黎回到了故乡。
在一个音乐会上，克里斯朵夫结识了青年诗人奥里维，二人一见如故，从此住到一起。不久，克里斯朵夫创作的《大卫》出版了，他再次赢得了“天才”的称号，生活也出现了转机。但不谙世故的克里斯朵夫仍被人利用，卷人一个又一个是非之争，逐渐身心疲惫，狼狈不堪，幸得葛拉齐亚的暗中帮忙，他才又—次脱身。然而，在一次“五一”节示威游行中，他的好友奥里维死于军警的乱刀之下，他出于自卫也打死了警察，最后不得不逃亡瑞士。
在瑞士，克里斯朵夫思念亡友，悲痛欲绝。一个夏日的傍晚，他外出散步时与丧夫的葛拉齐亚不期而遇，两人沉浸在重逢的喜悦中。然而，由于葛拉齐亚的儿子仇视克里斯朵夫，二人始终无法结合。
岁月流逝，克里斯朵夫老了，葛拉齐亚去世了，充满激情与斗争的生活也遥远了。当克里斯朵夫从瑞士的隐居生活重新回到法国的社会生活中时。他的反抗精神已完全消失，他甚至和敌人也和解了，并反过来讥讽像他当年那样反抗社会的新一代。晚年，他避居意大利，专心致力于宗教音乐的创作，不问世事，完全变成了一个世故老人，进入了所谓“清明高远的境界”。