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伊稚斜再失河西地
伊稚斜听从赵信的建议，将匈奴的单于庭迁到漠北，一则为了避免与汉军主力决战，二则想诱敌深入，借此逼试图速战速决的汉军追击，等到汉军深入疲乏时，进行包围歼灭。可没想到刘彻并没命令汉军尾随跟进，转而将兵锋指向了河西。看来，他低估了刘彻的战略眼光。
所谓河西，即河西走廊。在甘肃祁连山南麓，有一块东南—西北走向、长约2000里的狭长谷地，因地处黄河以西，故称“河西”。它连接着内蒙古高原和青藏高原，土地肥沃，水草丰美，战略地位非常重要。
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张骞从西域归来，虽然带回了月氏人无意和汉朝夹击匈奴的消息，但同也带回了西域诸国的相关消息。他建议刘彻经营西域，取得西域，不仅可以“广地万里”，获取“天马”、“奇物”，还可以断匈奴的右臂。漠南之战结束后，匈奴主力北逃，汉朝北部战场的压力骤减，经营河西之地，打开通往西域的大门是难得的机遇。
当时，河西之地被匈奴浑邪王和休屠王分治。浑邪王居河西的西部，即今甘肃酒泉一带；休屠王居河西的东部，即今甘肃武威一带。匈奴占据河西地，西控西域诸国，南制西羌诸部，成为汉朝西北的边境大患。
公元前121年3月，刘彻发动了打通河西走廊的军事行动。这一次，他没派卫青率兵出征，而是派霍去病去。霍去病前不久建立了奇功，且是皇后卫子夫大姐的儿子，是卫青的外甥，刘彻的姨侄，既能干又能充分信任。于是，刘彻封霍去病为骠骑将军，命他率1万骑兵去打通河西走廊。
霍去病率军自长安出发，沿着渭水河谷向西挺进，在今兰州一带渡河，然后出陇西向前挺进，快速翻过乌盭山，沿着乌鞘岭北坡急进，绕过匈奴的脩濮部落，接着渡过狐奴河（今石羊大河），之后转战了6天，接连扫荡了天水陇西一带匈奴的5个部落。
紧接着，霍去病率领汉军翻过了焉支山（今甘肃山丹县内），向西北长驱直入千余里，与匈奴的浑邪王和休屠王率领的匈奴大军相遇。双方短兵相接，结果，匈奴军大败，死伤8900余人，匈奴的折兰王和卢侯王被杀，浑邪王子、匈奴相国、都尉等多人被掳。此外，汉军还夺取了休屠王的祭天金人。这一战，匈奴浑邪王和休屠王的军队损失了七成。霍去病挥师追击他们的残部，一直到了敦煌，才班师回朝。
这次出兵，刘彻本是让霍去病锻炼锻炼，没想到霍去病如此骁勇善战，带兵转战数千里，战功如此煊赫，且发明了长驱深入的机动闪击战这一有效对付匈奴的战术，信心受到极大鼓舞。战后，刘彻加封霍去病2200户，开始策划对匈奴更大规模的战争。
同年夏天，在匈奴完全没料到情况下，汉军难以置信地消除了骑兵部队作战对季节的依赖，又一次集结数万骑兵，兵分两路，由骠骑将军霍去病及合骑侯公孙敖分别率领，对匈奴发起了袭击。霍去病率领右路骑兵从北地（今甘肃省宁县西北）出发；公孙敖率领左路骑兵从陇西（今甘肃省临洮西北）出发，两路大军计划在祁连山会师。
为了牵制伊稚斜率领的匈奴主力，刘彻同时命令博望侯张骞和郎中令李广率军从右北平出发，分两路攻打匈奴左贤王部。
面对汉军的攻势，伊稚斜当然不能袖手旁观。他率军入侵代郡和雁门，试图把战火推向汉朝境内，迫使汉军从东西两面回师。汉匈之间在东西长达数千里的战线上展开了较量。两大帝国的最高统治者在这次战争中都表现出了“狭路相逢勇者胜”的胆略和勇气。
霍去病率军从北地出发，在灵武（今宁夏银川西北）渡过黄河，然后翻过贺兰山，穿越浚稽山的沙地（今巴丹吉林大沙漠），到达居延海，然后转兵沿着额济纳河南下，攻到了小月氏（今酒泉），在张掖城下举行了阅兵，挺进2000里后，达到了祁连山及合黎山一带。可到了那左等右等，却没等来理应前来会合的公孙敖所率军队。因为后者此时正迷失在茫茫大漠之中。
月氏国金币正面 月氏国金币反面
没有办法，战机不能贻误，霍去病只好破釜沉舟，独自承担进攻匈奴的重任。他率军对匈奴发起了猛烈进攻，击破了阻击的匈奴大军。紧接着，他又率军向西攻打诸羌部落，凭一己之力打通了河西走廊。
这一战，霍去病战果辉煌，斩杀匈奴30000多人，活捉匈奴的单桓王、酋涂王、稽且王、脩濮王、呼子耆王等王、阏氏和王子共59人，俘虏匈奴相国、将军、当户、都尉共计63人，匈奴都尉相国率众投降的达2500人。
东线右北平方面，李广率领4000骑兵先行，不料被匈奴左贤王部4万余骑兵所包围，而张骞也未能如约而至。在此种危急时刻，李广尽显“飞将军”本色，命他的儿子李敢率数千骑兵直冲敌阵，从匈奴阵营左右部间穿越而过，归来后高呼：“胡虏易于耳！”汉军士气大振。接着，李广让部下结为圆阵，士兵手持弓弩向外。
匈奴连续发起冲击，汉军箭如雨下，战况极为惨烈。汉军死伤过半，弓箭将尽，而阵列始终保持完好。李广令士兵持弓弩引而不发，自己则以大黄连弩射杀匈奴大将，连杀了数人。匈奴惊恐，攻势稍缓，战至日暮，士卒皆面无人色，而李广依旧意气自如。
第二天，张骞率军赶到时，李广所部的战力也消耗到了极限。
伊稚斜率领匈奴主力进攻代郡和雁门，汉军凭借坚固的长城与之鏖战。匈奴人不善于攻城，一时进展非常小。不久，伊稚斜接到匈奴军在河西惨败的消息，而左贤王又在右北平一带受阻，眼看败局已难以挽回，伊稚斜只好撤兵回到了漠北，保存实力。
回朝后，大获全胜的霍去病部将领都受到嘉奖，李广部军力损失殆尽，幸好匈奴方面伤亡更多，功过相抵，而贻误战机的公孙敖和张骞被削职为民。
公元前121年秋，伊稚斜想借大会匈奴各部之机，追究河西之败的责任，借此除掉浑邪王和休屠王，整顿匈奴的军纪，提高匈奴军队的凝聚力和战斗力。
伊稚斜派使者前往休屠王和浑邪王所部，通知两人前往单于庭汇报战况。两人被霍去病打得一塌糊涂，明知前去必死无疑，哪里还敢到单于庭去汇报？思来想去，决定率部投降汉朝。
刘彻大喜，立即命霍去病率部前去接应，准备的车仗有2万辆之多。如此隆重的迎接规格，既是为了显示汉朝对这次投降的重视，同是也是为了防备浑邪王和休屠王诈降，趁机攻击汉朝。不得不说，刘彻很有先见之明。
汉匈两军相接之际，果然不少匈奴部众纷纷逃走，因反悔不降被杀的匈奴部众近8000余人，连休屠王也临时反悔，最后被无路可退的浑邪王宰杀。
最终受降仪式有惊无险，一共有4万多匈奴人归顺了汉朝。
刘彻没有食言，厚待了那些投降的匈奴人。浑邪王被封为漯阴侯，他部下4个裨王也都被封为列侯。他在河南地安置了投降的匈奴人，将他们分为5个属国，分别拱卫汉朝边境5个郡的故塞。为了防止他们背叛，刘彻又安插了不少忠于汉朝的匈奴人与汉人前往5个属国任职监督。
浑邪部和休屠部投降了汉朝，震惊了匈奴。匈奴不得不重新考量境内其他部落国的忠诚度。
浑邪部源自义渠，本是原秦国北方的“西戎八国”之一。当义渠国被秦国消灭后，大部分义渠人融入了秦国；一部分义渠人则向北迁徙，由半农耕半游牧民族退化为游牧民族——浑邪部。当匈奴兴起时，浑邪部落被征服，成为匈奴一部分，部落名保留，而浑邪王则由匈奴贵族担任，部众主体还是浑邪人。
休屠部的情况与浑邪部相似，也不是正统的匈奴人，而是匈奴的别种。
像浑邪部和休屠部只是屈从于匈奴的武力，并非对匈奴有多么忠诚，同时，他们对当时的汉朝没有什么感情，也不了解，误认为汉朝人像秦朝人那样“凶恶”，因此才一直依附于匈奴。
看到浑邪部和休屠部投降后所受到的优待，匈奴其他的别部也心动了。第一个心动的是乌桓。乌桓本是东胡的后裔，东胡被匈奴灭亡后，它的一支残部跑到乌桓山，最后臣服于匈奴。他们与匈奴有国仇，只是迫于武力才栖身于匈奴的羽翼之下。现在，汉匈形势逆转，乌桓不得不考虑前途。看到浑邪部和休屠部投降后受到优待，他们认为投降汉朝是最好的出路。于是，乌桓王也率部趁着匈奴左贤王败退之机，脱离了匈奴，归顺了汉朝。刘彻将乌桓安置在上谷、渔阳、右北平、辽西和辽东5郡的外侧，替汉朝侦察匈奴动向，提前为汉军防御匈奴入侵提供预警，并设置了乌桓校尉，监督他们，使他们不得再暗中联结匈奴。
匈奴已经失去了河南之地，接着又失去了河西之地，不得不退回到祁连山、焉支山以北。失去两地后，匈奴人作哀歌：“亡我祁连山，使我六畜不蕃息；失我焉支山，使我妇女无颜色。”再加上一些别部的投降，使匈奴的处境更如雪上加霜，他们的牲畜和人口大量减少，生存空间被压缩到了漠北的苦寒之地。
