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王莽的步步紧逼
在乌珠留忍辱负重、小心翼翼地与汉朝维持和平关系的同时，匈奴的国力得到了很大恢复，人口已经超过了鼎盛时期的一半，而汉朝却被王莽篡夺，被新朝取代。新朝看上去很强大，却直接继承了汉朝遗留下来的各种矛盾，并且矛盾还在不断激化。双方的实力此消彼长。乌珠留欣喜地看到了这一点，但他没有足够的底气去发动一场大规模的战争，可王莽频频出手，逐渐把两国的关系推向了战争边缘。
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王莽篡汉图
新朝建立后，乌珠留向新朝称臣，希望双方能像汉朝时一样，保持和平共处的关系。但是，王莽的做法让他难以理解，并逐渐超越了他的承受底线。
王莽是位改革家，但更是一位脱离实际的理想主义者。王莽梦想按照儒家的伦理思想来改造世界，认为一切社会秩序都应该回到周朝那个完美的时代。他不仅要在汉朝境内推行自己的改革主张，还要把一系列改革措施推广到四夷，其中改变少数民族族名和首领的封号充分说明了这一点。
王莽登基不久，就派王骏率领庞大的使团，带着大量的礼物出使匈奴，告诉匈奴新朝已经取代汉朝，现在王莽是长城以南所有土地的主人。王骏要求乌珠留将汉朝皇帝赐予的单于印上交，换成新朝赐予的新单于印。
这个要求看上去也很合理，毕竟改朝换代了，刘家天子已经成为新朝的臣子，留着那个印也没用。乌珠留很爽快地就将旧印交了出来，但却被一旁的左姑夕侯苏接连以“没看见新印文”为由阻止。眼见王骏等人很不高兴，乌珠留有点不耐烦地说：“新朝皇帝没有理由变更印文吧！”便把汉朝的旧印交了出去。
王骏接受了旧印，将新朝的印绂授予乌珠留。乌珠留也不看印，热情地款待大家。大家吃好喝好，酒宴一直持续到晚上才结束。
随行的陈饶担心乌珠留发现印文变更后前来索要旧印，徒生事端，便提议砸破旧印，以绝祸根。王骏犹豫不决，随行的其他几个人也一个个不说话。陈饶为人慷慨果断，行事作风彪悍，见大家沉默不语，立即拿着斧子把旧印砸坏了。
第二天，乌珠留果然派右骨都侯当前来索要旧印：“汉朝旧印的印文是‘匈奴单于玺’，新印的印文是‘新匈奴单于章’。汉赐单于印言‘玺’，不言‘章’，而且无‘汉’字。只有诸王以下才有‘汉’字，并配以‘章’字，那意味着我匈奴单于地位在诸王之上，与皇帝平等。现在新印去掉‘玺’，在前面加了一个‘新’字，并且说‘章’不说‘玺’，那我匈奴的单于地位在新朝皇帝看来就与臣下没有分别了。所以，我们愿意用旧印，请把旧印还给我们吧。”
王骏把已经毁坏的旧印取出来说：“新印乃新朝顺天制作，故新印送达，旧印就失去了存在的必要性，我已经将它毁了。再说，原来的汉朝皇帝现在都变成了侯，单于还是应该顺承天命，奉行新朝的制度。”
右骨都侯当回去报告了乌珠留。乌珠留见事已至此，无可奈何，加上收了人家这么多钱财，就没有为难使团。他随即派他弟弟右贤王舆带着礼物，随新朝使团前往长安致谢，并上书要求按汉朝旧印的印文重新制作印玺。
当然，这一切是徒劳的，王莽不可能答应。
王骏一行人返回汉朝，途经匈奴左梨汗王咸的辖区时，发现那里有不少乌桓人。王骏询问咸怎么回事。咸说乌桓人抗税，杀死了匈奴使者，匈奴为了教训一下乌桓人，抓了许多乌桓俘虏。
王骏大怒，说：“先前规定的四条，其中有‘不得受乌桓降者’，难道你们忘记了吗？希望尽快遣返这些人。”咸没办法，表示这事要请示乌珠留，一旦乌珠留发话，他就立即放人。
乌珠留听到这个消息，怒不可遏，但他再一次强压怒火，答应放人，并让咸问王骏：“是从塞内遣返乌桓人，还是从塞外？”王骏也不敢私自做决定，派人请示王莽。王莽说直接从塞外遣返。
乌珠留为了维持与中原政权的和平共处关系，对中原方面的无理取闹再三容忍，退步，没想到对方却得寸进尺。如果说汉朝皇帝如此，他尚能接受，毕竟汉朝对他们父子有大恩，如今篡汉的王莽对匈奴没有半点恩惠，却变本加厉、变着法子欺凌匈奴人，终于让乌珠留忍无可忍。他派右大且渠蒲呼卢訾等10余名将领率领1万骑兵，以护送乌桓俘虏为名，率兵到朔方塞下，耀武扬威。新朝边塞守军见匈奴人来势突然，立即严守边塞，不敢轻易出战。朔方太守立即把这一情况报告了王莽。
乌珠留此举意在警告王莽：别把我逼急了，到此为止吧！但是，作为理想主义的改革家王莽却不想到此为止。双方翻脸不可避免，战火从西域首先燃起了。
第二年，西域车师后王须置离密谋投降匈奴。新朝在西域的戊己校尉刀护知道了他的阴谋后，将他用枷锁捆绑着送到了西域都护但钦所在的埒娄城。西域都护但钦虽在属国受到攻击时不肯援助，但此刻反应却相当敏捷，不等须置离辩解，就砍下了他的头颅。此举让车师人十分失望。须置离的哥哥狐兰支痛恨但钦，立即率领2000余人，赶着牲畜，逃到了匈奴。乌珠留此前已经向新朝耀武扬威，意味着他不再遵守新朝那一套所谓的“四不准”，见狐兰支率部前来投降，非常高兴地接纳了他们，并派兵与狐兰支一起攻打车师。
紧接着，戊己校尉属下的陈良、韩玄、任商等汉族将领见西域诸国纷纷背叛新朝，又听说乌珠留将派大军入侵西域，夺回他们的故土，害怕自己在这场战争中被杀，挟持手下数百名吏卒人，合谋杀死了生病的戊己校尉刀护及其全家男丁，然后派人与匈奴南犁汗王南将军接洽投降一事。匈奴南将军奉命率2000骑兵前往西域迎接这伙叛徒。但钦得知这一消息，怕上面怪罪下来，立即上书王莽说匈奴南将军和右伊秩訾王即将率大军侵扰西域诸国。
王莽得知这一消息，勃然大怒。他打算将匈奴分为15块，设置15个单于，以使其无力造反。接到但钦的奏报后，他立即派中郎将蔺苞、副校尉戴级等人率领1万骑兵，携带珍宝财物到云中塞下，诱招呼韩邪的子孙们入塞，依次将其封为单于。
蔺苞派人诱骗左犁汗王咸及其儿子登、助入塞。他们刚进入长城内，就被新朝军队控制。蔺苞强迫咸接受孝单于的封号。随后，蔺苞放咸一人出塞，将助、登二人带到长安做人质。
咸脱身后，立刻将事件前后经过禀报乌珠留。但是，他的忠诚没能感动乌珠留。乌珠留将他贬为匈奴贱官。咸的儿子助在长安因水土不服病死，王莽立即宣布登为匈奴新任顺单于。
虽然乌珠留不断在西域动手脚，但其行为不算出格，给双方留下了和谈的余地，但王莽的做法相当极端，突破了乌珠留的底线。乌珠留召集匈奴各部贵人，愤怒地宣布：不承认王莽的皇帝地位，匈奴与新朝势不两立。随后，他派左骨都侯、右伊秩訾王呼卢訾及左贤王乐等人率军进攻新朝云中郡的益寿塞，大杀新朝边塞的吏民。这一年是公元11年，长城内外60年的和平正式宣布结束。匈奴经过60年的休养生息，打着为汉朝皇帝复仇的旗号，向新朝发起了抢掠和进攻。
这时，新朝刚建立两三年，王莽推行的一系列理想主义改革伤及了国内众多达官贵人、豪强地主的利益，而老百姓又没有从中得到实惠，上上下下都对他不满，国内矛盾重重。
为了缓和矛盾，王莽决定将视线转移到对外战争上，通过战争的胜利来树立皇威，巩固统治。新朝托汉朝的洪福，国库充实，有能力发动一场大规模的对外战争。
面对匈奴的进攻，王莽不甘示弱，派出12位将军携带300天的军粮，分10路出击匈奴。
王莽此举当即遭到了一部分朝臣反对。严尤不仅借周秦汉三家对待匈奴的态度指出王莽发兵远征是下策，还认为无论是民力、物力、兵力，还是气候，对新朝都很不利，此次出征困难重重，几乎没可能成功。严尤在否定大规模动用物力民力征讨的同时，也指出，既然现在已经决定出兵，就应该纵兵先至，表示愿意率轻骑兵对匈奴发起闪电袭击，予以重创，好让它知道新朝的厉害。
然而崇尚儒家的王莽认为，王者之师必须要堂堂正正，浩浩荡荡出师，先声夺人，因而没有采纳严尤的建议，继续大规模征兵，运输粮草，导致天下骚动，民心不安。
在宣战后，王莽迫不及待地宣布，将匈奴改名为“降奴”，将单于改名为“服于”。
但是，王莽试图利用对外战转移民众视线，掩盖国内矛盾，却使国内矛盾不断激化。
新朝12路大军抵达长城边塞后，就停滞不前。严尤的担忧终于应验了。不是将士们不敢战斗，而是内地的军粮根本运不上来。这时，国内矛盾加剧，很多豪强地主不满王莽的改革，不愿出钱出粮打仗，征收粮草阻力重重，运输粮食的队伍也经常遭到抢掠。
新朝12路大军停留在边塞，军心涣散，士气低落，毫无作为。乌珠留却不想让他们这样安静地待着。他下令匈奴军加紧侵扰和进攻新军，一时间，新朝边郡百姓伤亡惨重，长城沿线到处都是累累白骨。
后来，屯驻云中葛邪塞的新朝厌难将军陈钦、震狄将军王巡等人在抵御匈奴侵掠中抓到几名俘虏。他们从俘虏的口中得知，经常率军侵犯边界，最积极、对边境危害最大的竟然是孝单于咸的儿子角。他们把这事报告给了王莽。王莽大怒，召集各国在京的使节贵人，会聚一堂，将孝单于留在长安的质子顺单于登杀了。
报复完孝单于咸父子后，王莽望眼欲穿地等待着大军出塞的捷报。但是，他等来的不是大军出塞的消息，而是乌珠留的死讯和前不久被他报复的孝单于咸继位为乌累单于的消息。
