压力之下

　

20世纪60年代末，彼德·昂德希尔在加利福尼亚开始了他的科学研究生涯，他最初的研究领域是海洋生物。1981年他在特拉华大学获得博士学位，之后他返回了加利福尼亚，那正是生物技术飞速发展的时期，他从事一些诸如用分子生物技术提取酶等工作。也就在那时，他被遗传学家们建立的令人眼花缭乱的基因图谱深深地吸引住了，那时生物技术产业日趋成熟，而旧金山正是DNA重组所引发的一系列革命的中心。同时，在硅谷及周围，切割、接合基因这一生物学的“副业”，广泛地应用到了计算机产业中。1991年，彼德厌倦了商业研究，他申请到斯坦福大学路卡·卡瓦利一斯福扎实验室做合作研究人。通过面试，实验室的领导层相信他能适应这里严密的组织和相互协作的要求，他被录用了。一开始，彼德在实验室从事mtDNA顺序研究，但他很快对Y一染色体产生了浓厚的兴趣。那时，卡瓦利一斯福扎的实验室是一个令人神往的地方，也是“点燃火种”的地方，我有幸那时在那里做博士后，几乎每周那里都会产生统计学和遗传学分析的新方法，充满了浓郁的学术气氛。20世纪90年代，几乎每一个有重要影响的遗传学家都在斯坦福工作过，或是斯坦福的学生，或是在那里做博士后，如戴维·高斯坦、马克·塞尔史坦德、金力等，这三个人在后面的章节都将会出现。有趣的是，这本书中一个最有影响的人物却是一位化学家。要解释其原因，我们需要对组成基因组的分子有所了解。

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在遗传学家的“工具箱”里，一个最主要的“工具”，是从细胞组织中分离出DNA片断的能力。和蛋白质一样，DNA存在于细胞之中，是一种被称为核昔碱基的线型链条状的组织。就像构成蛋白质的氨基酸一样，DNA的顺序转译生物信息。但是，和蛋白质不同的是，DNA的碱基有4种类型：腺嚓吟（A）、胞嗜陡（C）、鸟嗦吟（G）和胸腺嗜吮（T)，我们每个人就像它们的手工作品一样，正是这些碱基构成基因密码，决定我们成为一个什么样的生命个体。就像摩尔斯电码，它用点和破折号来转译信息，DNA也是如此，它的“点和破折号”就是这些核普碱基，它们的数量大约是30亿个。从组织中分离出分子混合物的方法，同样可以用来推断DNA分子中核昔的顺序。这是因为，生物化学技术可以做到，根据核昔的顺序得出一定长度的片断。得出这些片断后，把它们放进胶质状电流产生的矩阵，就可以分离出DNA。因为DNA是负电荷，它们会朝矩阵另一端正电荷的方向移动。有趣的是，在凝胶体的矩阵里，这些片断的运动速度会减慢，因为它们要穿过凝胶微小、迷宫般的通道。速度减慢程度和它们的长度成正比，分子越长速度越慢，因为有更多的组织要从那条微细的通道挤过去。这一切在理论上讲起来非常枯燥，但它的画面真的美丽之极。这种技术被称为定序，过去30年里，几乎每个重要的遗传学成果都用到了定序的技术，这真的是一个艰苦的工作，但它十分有效。

　

定序的一个主要问题是它相当慢，而且，要得到所需要的DNA分子顺序，要进行的生化反应的费用也十分昂贵。为此，遗传学家尝试用更快、更便宜的方法来检测DNA顺序。他们通常的做法，是将一个个体的DNA，与另一个个体的进行比较，而这个的DNA顺序，已经在实验室使用生物化学、凝胶技术检测出了结果，通过比较找出两者间的区别。DNA顺序的不同就是我们的多态性，它们决定着个体的易感疾病、头发的颜色（前提是你没有染发）和其他一切遗传的特点。但是，它们大多数对携带者并无影响，只是我们天生继承下来的“行囊”，是我们血统的制造者。而对人类学家和历史学家来说，这些制造者无疑是一座宝藏。

　

化学家彼德·欧芬纳是一个严肃的奥地利人，他的家乡在靠近因斯布鲁克的蒂罗尔。20世纪90年代，他是斯坦福大学应用高压液相色谱（简称HPLC）技术分离DNA分子研究项目的负责人。他正在尝试用HPLC建立一种新的检测DNA分子顺序的方法，因为比起凝胶技术，它分离分子的速度更快。一天，在遗传学系中午的研讨会上，彼德·昂德希尔读到了欧芬纳对这种新技术的介绍材料，他立刻就感到，它可以解决在寻找Y一染色体多态性上存在的问题。他走上前，问欧芬纳是否愿意与他合作。两位科学家开始了忘我的工作，整整18个月里他们没有周末。

　

两个彼德的合作，最终产生了被称为“变性HPLC”的新技术，或简称为HPLC。它幸运地成了DNA分子的专用技术。因为DNA分子是双螺旋，一对核营链通过碱基之间相互的吸引力彼此缠绕。在DNA的世界里，腺嗦吟和胸腺啥吮永远是一对，胞啥健和鸟嚼吟永远是一对，这正是它们分子结构的特点。也就是说，如果知道了一条螺旋链的核昔顺序，便会自动知道另一条上的。双螺旋链结构有两个作用，第一，它稳定DNA的分子，使它们免受酶和环境压力的破坏，在距今5万年的化石上仍然能找到DNA。我们的细胞里同样有单螺旋的结构，它被称为RNA，由于简单，在这样久远的化石里便找不到它的存在。第二个作用是，两条互为“镜子”的螺旋链保证了对核昔顺序进行“备份”，假如一条螺旋链上出现了一个变化（或者说，一个变异），它对面的螺旋链上相应的核营便和它不再是“完美的一对”，错配的发生，会在螺旋链的一个点上轻轻打下一个“结”，这个“结”很容易被细胞内的校正系统检测到，并且将损坏修补好。

　

dHPLC技术利用HPLC不可思议的灵敏性，就如同细胞内的校正系统一样，当错配的DNA分子通过矩阵时，会因为分子结构异常（这里不再是因为分子的长度）而导致运动速度减慢，因此很容易就被检测出来。如果螺旋链上有一个“结”，其运动的速度便会变慢，因此通过不同的移动图谱，就能将错配的片断检测出来。你可以对几百个核营的DNA片断进行扫描，找出其中的异同之处，又快又经济。这一迷人的新技术，使我们在探索基因的旅程中，迈出了关键性的一大步。

　

这一神奇的技术很快被应用到了医学上，用来检测由基因变异引起的遗传性疾病。但是，如何应用它研究人类迁徙呢？很容易理解，用这个技术研究一个地区不同个体的DNA，找出它们彼此的区别，这样，我们能快速有效地在实验室获得基因多样性图谱，得到司供研究的多种多态性。这一技术产生之前，在Y一染色体上检测出的多态性屈指可数，而现在已经至少发现了400个，而且这个数字每星期都在增加。如果罗勃·多瑞特他们在对Y多态性的研究中能应用这一技术，他们肯定会找到变异的。在科学史上，新的技术无数次使古老的谜题迎刃而解，我们得到的答案常常是惊人的。