15.6 进化聪明分子的愚钝科学家

不过,人工进化不仅限于硅片。只要是工程方法一筹莫展的地方,都可以导入进化。生物工程这种尖端领域已经采用了合成进化技术。

这是一个来自真实世界的问题。你需要一种药物来抗击刚刚分离出机理的疾病。把这个疾病机理看作是一把锁。你所需要的是一把正确的钥匙——一种药——来打开这把锁。

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有机分子的构成非常复杂。它们由数千个原子组成,其排列方式多达数十亿种。仅仅知道一种蛋白质的化学成分对我们了解其结构没有太大帮助。长长的氨基酸链层层叠叠绕成一团,而热点[1]——蛋白质的活跃部分——恰好处于外侧面的合适位置上。这种折叠蛋白质的方式就好比将一条一英里长、上面用蓝色标记了六个点的绳子绕成一团,使六个蓝色的点都落在不同的外侧面上。缠绕的方式不计其数,但是符合要求的却没有几个。你甚至无从知道一种方式是否接近答案——除非你已经快完成了它。变化是如此之多,纵使穷尽地老天荒也无法一一试遍。

制药商们通常有两种手段来对付这种复杂性。过去,药剂师靠的是碰运气。他们试遍所有从自然中发现的化学物质,看看哪一个可以解开这把给定的锁。一般都会有一两种天然化合物能够部分地发挥效用——这也算是获得了钥匙的一部分。今天,在工程学时代,生物化学家们试图破译基因代码和蛋白质折叠之间的路径,看是否能通过工程方法设计出构建分子所需的步骤。尽管有些许成功的例子,但蛋白质折叠和基因路径仍然因过于复杂而难以控制。因而,这种被称为「合理化药物设计」的逻辑方法,实际上已经撞上了工程方法所能处理的复杂性的极限。

自二十世纪八十年代末起,世界各地的生物工程实验室都开始致力于完善另一种我们用来创造复杂体的工具——进化。

简单地说,进化系统产生出数十亿随机分子,并用来试着开锁。在这数十亿个平凡的候选者中,也许只有一个分子的一部分与这把锁的六个点之一相合。这把「亲和」钥匙便被保留下来,其余的则被无情地淘汰。接着,由幸存下来的「亲和」钥匙又繁育出数十亿个新变种,同时与锁相合的那个点保持不变(称为绑定),再被用来试那把锁。也许此时又能发现一把可以匹配两个点的「亲和」钥匙。这把钥匙就作为幸存者保留下来,其余的则死去。幸存者繁育出数十亿个变种,最般配的后代将存活下去。这种淘汰-变异-绑定的过程重复几代后,这个分子繁育程序就会找到一种药——或许是救命药——与锁的所有点都相契合。

几乎任何一种分子都能被进化。譬如说,生物技术人员能进化出一种改进版的胰岛素。他们将胰岛素注入兔子体内,兔子的免疫系统会对这种「毒素」产生抗体(抗体是毒素的互补构型[2])。接下来,将这种抗体提取出来,注入进化系统。在进化系统中,抗体就好比是测试用的锁。经过几代进化之后,生物技术人员可以得到抗体的互补构型,实际上也就是胰岛素的替代版。这种替代版极具价值。天然药物的替代品具备诸多优势:它们可能更小;更容易注入身体;副作用更小;更容易制造;或靶向更精准。

生物进化者们还可以进化出一种对抗肝炎病毒的抗体,然后再进化出一种与抗体相配的仿肝炎病毒。被选中的病毒并非完美的变种,而是缺失了一些可引发致命症状的活性点。这种有缺陷、无能力的替代品就是所谓的疫苗。因而,疫苗也可以通过非工程的方法进化出来。

所有药物制造的常规逻辑在进化方法面前都不再适用。进化出来的分子与合理化设计出来的药物在效果上并无二致。唯一不同的是,我们对其功效的原理和方式一无所知。我们只知道它通过了所有的测试。这些发明出来的药物已经超出了我们的理解力,它们是「非理性设计」的产物。

药物进化允许研究人员不明就里,而进化本身却慢慢聪明起来。印地安那州立大学的进化生物化学家安德鲁·埃林顿[3]告诉《科学》杂志,在进化系统中「要让分子告诉你有关它的事情,因为它比你更了解它自己。」

繁育药物可以使医学受益。但药物与软件不同。我们也许可以繁育软件,然后将系统交到它的手里,任由其自行繁育,走向无人知晓的境界。但我们能否让分子也走上这条不知通往何处的进化之路呢?

答案是肯定的,但这也会是一项艰巨的任务。汤姆·雷的电进化机偏重于处理可遗传的信息,却忽略了机体;而分子进化则偏重于机体,却忽略了可遗传的信息。单纯的信息本身很难消除,而没有死亡就没有进化。肌肉和血液之所以对进化非常有帮助,正是因为机体提供了一个让信息死去的便捷方式。任何能将可遗传信息与可消亡机体合二为一的系统都具备了进化系统的要素。

圣地亚哥的生物化学家杰拉尔德·乔伊斯研究的是早期生命化学。他提出了一种简单的方法,能够将信息和机体这对进化的双重本质融入到一个强健的人工进化系统中:他在一个试管里再现了可能是地球生命的早期阶段——「核糖核酸[4]世界」。

核糖核酸是非常精密的分子系统。它并不是最早的生命系统,但地球生命发展到某个阶段几乎必然成为核糖核酸生命。乔伊斯说:「生物学中的一切迹象都表明,39亿年前的地球是由核糖核酸来唱主角。」

核糖核酸有一个独一无二的优势,是我们所知的任何其他系统都不具有的。它能同时兼任机体和信息两个角色——既是表现形式,又是内在成因;既充当信使,又是信息。一个核糖核酸分子既要担当起与世界互动的职责,又要完成延续世界的重任,至少要把信息传递给下一代。尽管身负重任,核糖核酸仍然是一个极为紧凑的系统,开放式的人工进化正可以由此展开。

斯克里普斯研究所座落在加利福尼州圣地亚哥市附近的海边,是一座雅致时髦的现代化实验室。在这里,杰拉尔德·乔伊斯带着一小群研究生和博士后进行他的进化实验。在塑料试管的底部有少许液滴,体积还赶不上顶针大小,这就是他的核糖核酸世界。几十支这样的试管放在冰桶里,需要进化的时候,就把它们加热到身体的温度。一旦暖和起来后,核糖核酸能在一小时内产生出十亿个副本。

「我们所拥有的,」乔伊斯指着一个小试管说,「是一个大型的并行处理器。我之所以选择生物进化而不是计算机模拟,原因之一就是在地球上,至少在不久的将来,还没有计算机能为我提供1015个并行的微处理器。」试管底部的液滴在尺寸上与计算机芯片上的智能部分大体相当。乔伊斯进一步阐述道:「实际上,我们的人工系统甚至比自然进化还要好,因为没有多少自然系统能让我们在一小时内产生1015个个体。」

自维持的生命系统除了能带来智能革命外,乔伊斯认为进化还可以在制造化学品和药品上带来商业利润。在他的想象中,分子进化系统能够每天24小时、一年365天不停运转。「你给它下达一项任务,并告诉它,在搞清楚如何将分子A变成分子B之前,不要离开工作间。」

乔伊斯一口气说出了一大串专门从事定向分子进化[5]研究的生物技术公司(吉莱德[6]、Ixsys[7]、Nexagen[8]、Osiris[9]、Selectide[10],以及达尔文分子公司)。他的名单中还不包括那些已经颇具规模的生物技术公司,如基因泰克公司[11],该公司不仅从事定向进化技术的前沿研究,也进行合理化药物设计。达尔文分子公司主要专利的持有人是研究复杂性的科学家斯图尔特·考夫曼,该公司募集了数百万美元来利用进化设计药物。诺贝尔奖得主、生物化学家曼弗雷德·艾根[12]称,定向进化是「生物技术的未来」。

然而,这是真正的进化吗?它与那个带给我们胰岛素、眼睫毛和浣熊的进化是一回事么?没错,这就是进化。「我们通常所说的进化是达尔文进化,」乔伊斯告诉我,「不过在另一种进化中,选择压力[13]是由我们来决定的,而不是自然,因此我们称其为定向进化。」

定向进化是另一种监督式学习,另一种遍历博尔赫斯图书馆的方法,另一种繁育。在定向进化中,选择是由培育者引导的,而非自然发生的。

热点(hot spot):基因组上的某些小块区域。这些区域内发生基因重组的频率要高于周围区域上百倍乃至上千倍。热点的成因目前尚不清楚,但所有热点的特性都很相似。此外,最近的研究显示,人类基因组中有超过25000个热点,这也表明热点是基因组中普遍存在的现象。——译自「维基百科」

互补构型(complementary shape):指能像手与手套、钥匙与锁一样合在一起的构型。——译自「雅虎问答」

安德鲁·埃林顿:Andrew Ellington

核糖核酸(RNA):是一种重要的生物大分子,是细胞中遗传信息的中间载体。对一部分病毒而言,RNA是其唯一的遗传物质。——摘自「中文维基百科」

定向分子进化(directed molecular evolution):根据所需要的属性进行分子进化的技术。

吉莱德(Gilead):1987年成立于硅谷的一家高科技生物制药公司,研发和生产的药品种类主要包括抗艾滋病毒药、抗肝炎药、严重心血管疾病和呼吸道疾病用药。公司2009年的收入超过70亿美金,在《商业周刊》评选的2009年50强公司中名列第一。

Ixsys:创立于1989年,是第一家从事定向分子进化研究的公司。后更名为「应用分子进化」(Applied Molecular Evolution,简写为AME)。现为纳斯达克上市公司。

Nexagen:位于俄亥俄州的健康保健品公司,主打产品为减肥药Jen Fe Next。

Osiris:纳斯达克上市公司,从事干细胞产品的研发和生产。

Selectide: 1990年创立于亚利桑那州图森市,公司后经多次收购与转手,已名存实亡。

基因泰克(Genentech):美国历史最悠久的生物技术公司,创办于1976年。公司在上世纪末和本世纪初曾推出过几款癌症用药,风靡市场。瑞士制药业巨头罗氏集团目前为该公司的完全拥有者。

曼弗雷德·艾根(Manfred Eigen, 1927.05.09~):德国化学家及生物物理学家,诺贝尔化学奖得主,曾任马克斯·普朗克生物物理化学所主任。

选择压力(selection pressure):也称为进化压力,指在由变异引起的进化中,影响生物体进化方向的外加力量。